宮頸上皮內瘤變應該如何治療
(一)治療
1.治療原則
近代對cin的治療策略是趨于保守，原因為：
①cin和早期癌的綜合診斷水平提高；
②宮頸癌的發生，發展經歷較漫長的時間，有10年左右；
③有20%~50%的不典型增生發生逆轉或自然消退；
④絕大多數cin病灶局限，保守性治療一次性治愈率高達90%左右；
⑤原位癌的5年生存率為100%,但至今國內外對cin的處理尚存不少爭論。
(1)cinⅠ級及宮頸spi是否治療，意見不一，cin自然轉歸的研究提示級別低的cin有高的自然逆轉率，多數與低危的hpv感染有關，進展為癌的機會極少，近年認為cinⅠ級是一種不穩定狀態，對這些最早的癌前病變應采用隨診觀察，不予治療(jordan,1989;舒儀經，1995),反之，不少作者認為cin患者都應進行處理，而不論其與病毒及分型關系如何，主要從宮頸癌防治角度出發，應持積極態度而給予適宜的癌前阻斷治療。
syrjaen(1987)主張spi的處理應與cin相同，醫科院腫瘤醫院結合文獻和自己的經驗，認為對以下情況可采用保守性治療：
①宮頸濕疣合并cin;
②與高危型hpv(16,18,31,33,45…)有關的cin Ⅰ;
③病變范圍大，又無隨診條件，或精神緊張拒絕觀察者，必須指出切勿采用過分積極的治療方案。
(2)對cin Ⅲ級采用保守治療，分歧較大：國外文獻中報道保守性治療的失敗率較高，ostergard(1980)報告用冷凍治療cin Ⅲ級的失敗率達39.0%,benedet等(1981)報告用冷凍治療后有浸潤癌的發生，故認為cin Ⅲ級不宜采用冷凍治療，另有作者研究343例cin Ⅲ級錐切標本，99.7%的腺體累及深度<3.8mm(anderson等，1980),這不僅給保守治療提供了依據，同時又提示治療需達一定深度，才能得到充分治療，文獻中屢見保守治療cin Ⅲ級的報道，一次性治愈率達77%~96%(表3).
然而鑒于以下原因：
①cin Ⅲ級進展到癌的機會明顯增多，65%以上的重度不典型增生可發展成原位癌，18%~36%的原位癌進展為浸潤癌。
②cin Ⅲ級常與早期浸潤或浸潤癌并存，診斷水平的差異可能導致診斷不充分而漏診。
③cin Ⅲ級經保守治療后需密切隨診，而國內多數患者來自農村，缺乏長期隨診條件等。
因此，對于已無生育要求的cin Ⅲ級者，全子宮切除是最好的治療選擇。
(3)宮頸錐切術用于原位癌的治療，迄今仍有不同看法，國外較廣泛采用，但文獻中多數報道錐切術后復發率高于全子宮切除術后，demopoulos等(1991)報道96例cin Ⅲ采用宮頸錐切術，切緣陽性率達39.6%,術后8周行子宮切除術，38.5%有殘存病灶，parson(1978)報道錐切后殘余或復發癌為3.2%~9.1%,coppleson等(1992)收集13位作者的資料，術后殘存病灶達12%~60%,chang曾研究172例宮頸錐切后子宮切除的病理標本，發現錐切邊緣陽性和殘存病灶的發生率，在高度鱗狀上皮內病變(hsil,包括Ⅱ,Ⅲ級)中分別為18.6%和23.3%,殘存病變在錐切邊緣陽性中的比例顯著高于邊緣陰性者，分別為84.8%和10.1%,可見錐切治療原位癌是不徹底的，并有遺漏浸潤癌的可能，近年也有不少報道傳統錐切術(ckc)成功地治療宮頸原位癌(mohamed等，1997).
綜上所述，cin的治療也應遵循個體化原則，治療方法的選擇主要取決于cin的級別，病變范圍，年齡，生育要求，醫療條件及醫師的經驗等，總的治療對策為：對cinⅠ,Ⅱ級，采用冷凍，激光等局部治療；對cin Ⅲ級，國內以手術切除子宮為主，國外有主張采用局部治療者，對年輕，有生育要求，病變范圍小的cinⅠ級患者可以隨訪觀察，而對病變局限，年輕，有生育要求或要求保留子宮的cin Ⅲ級者可行錐形切除。
局部治療cin的效果主要與下列因素有關：
①cin級別，病變大??；
②治療深度；
③整個轉化區是否被去除；
④合并反復或持續hpv感染(尤其高危型hpv);
⑤頸管是否受累；
⑥治愈標準，隨診時間，醫師經驗等。
因此，采用局部治療需注意以下幾點：
①治療前必須詳細檢查，準確診斷，并須排除浸潤癌；
②治療前應做ecc檢查；
③月經干凈后5~7天后進行；
④宜在碘染，via或陰道鏡直視下治療；
⑤治療達足夠深度，不應少于4mm,治療范圍應包括宮頸的全部病變(以超出病變3~5mm為宜),整個轉化區及頸管下段；
⑥治療后應長期隨診，包括細胞學，陰道鏡和病理。
2.cin常用的治療方法
(1)冷凍治療(cryosurgery):冷凍治療cin的文獻報道較多，cinⅠ,Ⅱ級的治愈率可達90%~97%,而cin Ⅲ級的治療效果較差，80%~90%,但也有報道達96%(levine,1985),coppleson等(1992)統計15位作者的治療結果，總治愈率為83.5%,其中cinⅡ,Ⅲ級的治愈率分別為91%和77.8%,說明隨cin級別的增加治愈率明顯下降。
冷凍治療簡易有效，冷凍最大的優點就是沒有電灼所產生的疼痛，治療深度與電灼一樣，也可達3~4mm,不過，少數病人因為需要重復治療，尤其在行深部治療時仍會感覺不舒服，可能是子宮收縮的結果，richard等人以及其他報道最多的16位作者，都認為用冷凍治療所有的cin,失敗率為1%~8%,其中cinⅠ是零失敗率，值得注意的是，失敗后再次冷凍治療可減少cinⅡ的失敗率到3%,減低cin的失敗率到7%,冷凍所采用的冷煤，二氧化碳(carbon dioxide)或一氧化氮(nitrousoxide),結果都是一樣，惟治療時，壓力不能低到40kg/cm2,與子宮頸接觸的探頭(probe)部分，除了中間呈乳突狀外，四周應該是4~5mm寬，同時，為了均勻及快速冷凍，探頭部分可抹上一層薄薄的水溶性潤滑油，則更為理想。
一般認為冷凍治療宜用于病變局限的cinⅠ,Ⅱ級，為提高治愈，減少復發，冷凍治療需注意以下幾點：
①根據宮頸形態及病變范圍等選用相應的冷凍頭，應以覆蓋整個病灶為宜，冷凍頭端應涂一薄層水溶性潤滑劑作為介質，提高穿透性，增加與宮頸的均勻接觸，使溫度迅速傳遞。
②冷凍劑用co2或液氮，溫度在-75℃以下，壓力是冷凍成敗的重要因素，必須始終保持在3.92×106pa(40kgf/cm2)以上，以保證冷凍能力，探頭周圍要在1.5~2min內形成保持4~5mm厚度的冷球。
③應用兩次即兩個凍融期，以達到較好療效。
(2)激光治療：bellina和poleshchuk等于20世紀70年代應用co2激光治療婦科腫瘤，80年代國內外文獻報道治療cin的效果，towensend(1983)比較激光和冷凍治療cin(各100例)的結果，失敗率分別為11%和7%,coppleson綜合文獻一次治愈率為76%~98%,上海醫科大學婦產醫院報道用激光治療cin 220例，轉常率為65.5%,高于其他療法，復發率為5.8%.
激光一般都在陰道鏡下操作，所放出的能量由點狀光束釋出，并由組織吸收，除可摧毀組織并可將其蒸發，激光的觸煤也是二氧化碳，連續的治療比斷續的治療效果要好，深度可達5~7mm,惟治療時不可用易燃物品，例如酒精，消毒劑等，此外，治療時產生的煙霧可用吸管吹掉，讓視野更清楚一些，除了有組織破壞較深的好處之外，激光至少有兩種壞處：比電灼，冷凍還要痛，這是深部組織破壞后的必然現象，也因此而出血較多，依parashevadis等人的報道，總失敗率是5.6%(119/2130),在40歲以上病人以及cin Ⅲ的失敗率最高，達75%,cinⅠ最低，為7%,所有的病人在激光治療2年后有3位發現有侵犯性癌，此外，townsend和richard報道100位病人用激光治療，另100位病人用冷凍治療，失敗分別為11及7人，表示沒有統計學上的差別，因此他們的結論是，既然這兩種方法的治療結果都一樣，就可考慮用于門診，方便病人最不痛又可省錢的方法，就是冷凍和電灼。
激光治療具有操作簡便，治療精確，組織愈合快及并發癥少的優點，20世紀90年代有作者采用co2光導纖維傳輸激光的報道，操作靈便，并可進入內腔治療，baggish等(1985)應用激光切割和氣化綜合治療cin,治愈率達97%,對分娩影響甚少，有學者曾用激光錐切治療473例cin,隨診5年以上，治愈率為96.6%,復發率為3.4%,認為激光錐切適用于頸管刮術陽性，陰道鏡檢查不滿意，cin面積大，35歲以上及拒絕保守治療者。
(3)電凝治療(electro coagulation diathermy):國外不少報道用電凝治療cin,在美國，歐洲和澳洲一開始便很普遍，以后延及世界各個角落，對cin的治療效果，因為電灼治療深度可達3~4mm,應該毫無疑問，對cinⅠ和cinⅡ的治療，幾乎也沒有失敗的報道，但極少數cinⅡ潛藏cin Ⅲ甚或侵犯性癌，因此在治療前應該仔細檢查，包括陰道鏡甚至切片，以及必要時的子宮頸擴刮術(dilatation and curettage,d&c),對cin Ⅲ,治療失敗率約13%,零期癌有無腺體侵犯者沒有區別，chanen與rome報道人數最多，達1734人，所有病人(cinⅠ~cinⅢ)的失敗率只有3%,都在門診進行，只有少數病人需要深部電灼，才足以破壞較深的病變組織包括腺體，需要麻醉藥，可能需要住院，至于可能發生的子宮頸狹窄(cervical stenosis),其實很少，惟在深部電灼后發生的可能性比較高，不妨在電灼的同時行子宮頸擴刮術，可以減少此副作用的發生，優點是治療面積較廣，深度可達3~4mm,治療效果可達90%~95%,chanen和rome(1983)報道用電凝治療cin 1864例，其中2/3的病例為cin Ⅲ級，一次治愈率為97%,但電凝不宜過深，否則會引起疼痛和術后出血，故治療時常需麻醉。
(4)宮頸環狀電切術(loop electrosurgical excision procedure,leep)或轉化區大環狀切除(large-loop excision of the transformation zone,llftz):leep由法國學者cartier(1981)首創，是一種新型電切療法，20世紀90年代以來國外陸續報道采用leep術治療cin,alvarez等(1994),messing等(1994)對錐切，激光和leep三種方法治療cin 110例進行隨機研究，結果提示leep具有快速簡便，廉價，并發癥少，便于門診治療等優點，近年對leep的診治指征，切除范圍和存在問題進行了較多的臨床研究，結合文獻和經驗，認為下列指征較為適宜。
①leep術的指征：
a.leep作為診斷方法的指征：
a.細胞學為ascus或agc,陰道鏡檢查無明顯異常者。
b.細胞學或陰道鏡檢查懷疑hsil.
c.陰道鏡檢查不滿意，細胞學異常者。
b.leep治療的指征：
a.持續cinⅠ無隨診條件者，或cinⅠ伴高危型hpv感染。
b.cinⅡ.
c.cinⅢ中重度不典型增生，有報道leep治療宮頸原位腺癌的復發率為29.0%,故原位癌尤其是原位腺癌不宜用leep治療(widrich等，1996).
②leep的治療范圍及效果：leep術的錐切范圍應超過宮頸病變外1mm,深度7mm,頸管深度15mm左右，若用于cinⅠ或asc時，宮頸深度和頸管深度均為4mm即可(卞美璐等，2000),leep治療cin的治愈率為89.4%~93.3%,并發癥的發生率為2.7%~14.1%,主要是術后出血。
③leep術存在的問題：leep這一新治療方法的應用時間較短，存在不少問題，如leep能否作為排除浸潤癌的診斷方法，是否適宜于原位癌的治療，熱損傷是否影響錐切邊緣組織的病理評估，治療不足或治療過頭等等，文獻報道不一，尚待進一步探討。
(5)宮頸錐切術：是國內外常用的傳統治療方法，歐洲曾廣泛用于cin的治療，但因不少作者報道錐切術后殘存病灶及復發率高，又有一定的并發癥，因此多數學者主張應嚴格掌握錐切的適應證，在年輕未育的原位癌患者的治療中仍有一定地位，此外對病灶局限，拒絕或不能耐受大手術的cin Ⅲ級者，亦可采用錐切術。
錐狀切除尤其適合重度cin和cis,既可診斷，又可治療，顯微侵犯癌中如果只有極少的侵犯，也都可以考慮錐狀切除，此手術經過陰道，若把切下的子宮頸倒過來看呈圓錐形，故又稱錐狀切除或圓錐切片，手術時子宮頸的轉換區(transformation zone)即鱗狀上皮和柱狀上皮細胞交界處一定要看到，而宮頸管擴刮(endocervical curettage)的標本必須沒有癌細胞，為了做好這個工作，通常先暴露子宮頸，先用沾有生理鹽水的棉棒將子宮頸表面的黏液洗干凈，最后用4%醋酸均勻涂在子宮頸上，醋酸與上皮層病灶所產生的蛋白凝結而呈白色，切除部分的邊緣就得涵蓋所有的白色地帶，因此形狀不一定是圓形，切口以病灶為準，當然需要多留些邊緣，就是邊緣不能有殘留病灶，在陰道鏡引導下做這個手術最好，惟一般臨床醫師如果事先已有良好的陰道鏡檢查結果，手術時候能用醋酸協助范圍的測定，切下足夠的邊緣，當可減少殘留病灶和復發，圓錐切下來的標本邊緣仍有癌細胞的時候，需要第二次切除，因為在有問題的邊緣偶爾會有侵犯癌，我們另外的建議是，可以先做抹片，如果抹片結果正常，可以先觀察，除非是有子宮頸狹窄影響了抹片的結果，才做第二次切除。
由于錐狀切除一定合并做宮頸管擴刮手術，因此可使用麻醉藥物，全麻，局麻均可，可使用深度鎮靜劑，時間為15~20min,手術用的刀片種類很多，如電刀，一般刀片以及激光刀，無論在止血，病理判讀上，都幾乎沒有太多的差別，對比較常見的出血問題，電灼確實有很好的止血效果，手術結束前，若在傷口再放上一片止血網(surgicel)或泡沫膠(gel foam),則止血效果更好，相反，用子宮頸上下的上皮向內口并將四周包起來的縫法(sturmdorf suture),止血效果一般，目前，這些合并癥已不常見，錐狀切除后可能引發子宮頸狹窄以及子宮頸閉鎖不全(incompetent cervix),則更是少見，至于切除的邊緣不易判讀的cin病人，如果在手術后第一年抹片都正常的話，效果良好，以后出現不正常抹片的幾率只有0.4%,kolstad等人在追蹤做了錐形切除的795例原位癌(cis)5~25年后，發現復發原位癌僅有2.3%(19/795),侵犯癌是0.9%(7/795),bjerre等人的原位癌復發率則只有0.6%,侵犯癌為0.6%,依臺北榮民總醫院的統計(1998),775位原位癌追蹤5年以上，原位癌的復發率為0.25%(2/775),侵犯癌為0.13%(1/775).
環形切除(loop electrosurgical excision procedure.leep)在20世紀90年代風靡一時，是錐狀切除的另一種方法，在可以見到子宮頸的轉換區后做一個環狀切除，一般深度可達5~8mm,也具有診斷和治療效果。
20世紀90年代后文獻中將傳統的宮頸錐切術稱為冷刀錐切(ckc),在重視生存質量的今天，觀念的更新和技術的提高，使人們重新認識到冷刀錐切在cin診斷和治療中的價值，目前ckc的臨床應用增多，已成為cin患者的一個重要治療手段。
為減少錐切術后復發，錐切術時應強調以下幾點：
①宜在碘染，via和(或)陰道鏡下進行。
②切除范圍包括陰道鏡下所見異常病變，整個轉化區，全部鱗柱交界及頸管下段，切除寬度在病灶外0.5cm,深度至頸管內口以下，一般2.0cm左右。
③錐切標本須作詳細的病理檢查，尤其是標本邊緣和錐頂組織，檢查有無殘存病灶。
錐切術后的近期并發癥主要是出血(5%~10%),遠期并發癥有宮頸管狹窄，宮頸內口松弛，以致發生晚期流產或早產等。
(6)全子宮切除術：是宮頸原位癌最常用而徹底的治療方法，在癌前病灶，尤其是cinⅡ及cin Ⅲ,已經不再想生育的人，或者合伴有其他子宮，卵巢和輸卵管疾病者，譬如良性腫瘤，通常都會做子宮切除；若合并有以前比較常見的子宮下垂(uterine prolapse),則多半會從陰道做全子宮切除(vaginal hysterectomy),針對原位癌，kolstad等人提出的報告，238位接受子宮切除病人中，長期追蹤5~25年的結果：復發率(原位癌)1.2%(3/238),侵犯癌2.1%(5/238),與錐狀切除比較，雖然有數字上的差別，但是沒有統計學上的差別，跟bjerre等人(3729人)的看法在統計學上幾乎一樣：子宮切除后原位癌的復發率0.9%,侵犯癌0.3%.
至于手術，為了減少復發，以往醫師都會多切除部分上陰道，creasman和rutledge等人在分析861位病人后，強調沒有這個必要，他們認為子宮頸原位癌的復發與切除陰道的多少無關，按各作者所分析人數的多少列在下表以供參考(表4,5,6).
對已無生育要求或中，老年的cin Ⅲ級患者，全子宮切除術也是優先選擇的治療方法，但對是否同時切除部分陰道仍意見不一，greasman及rutledge曾研究發現原位癌的復發與陰道壁切除無關，主張不必擴大手術，parson等(1978)強調切除適當的陰道壁，以最大限度地減少復發的危險，但人們注意到“高危原位癌”的問題，認為多個腺體，深層腺體，頸管高位及淺層病變廣泛，多中心性癌變，特別是最易波及陰道上段，對這類所謂“高危原位癌”的處理，單純子宮切除顯然不妥，施行筋膜外擴大全子宮切除或次廣泛子宮切除較為適宜。
(7)放射治療：凡有手術禁忌證或拒絕手術的原位癌患者，采用單純腔內放療即可。
(8)原位腺癌和腺上皮內瘤變的處理：由于對腺癌的自然發展史不甚了解，對acis和cign處理的報道也很少，但最近幾組研究值得引起關注，poynor等(1995)報告28例acis錐切標本中40%有殘存病灶，錐切邊緣陰性者有43%復發，總復發率達47%,其中13.3%為浸潤癌，提示acis具有多病灶特點，常與浸潤性腺癌并存，kenned等(1996)報道細胞學診斷無明確意義的不典型腺上皮細胞(agus),77例中至少4%有浸潤癌，13%有癌前病變，其中1例在4個月內發現腺癌，作者認為對這些“高?！被颊咝柽M一步評價，包括陰道鏡，頸管刮術和內膜病理檢查，azodi等曾報告40例原位腺癌的治療結果，冷刀錐切，leep和激光錐切術后宮頸管內切緣陽性分別為24%,75%和57%,對有生育要求的患者，作者推薦ckc評價原位腺癌以排除浸潤性腺癌，此外，對錐切活檢邊緣陰性和ecc陰性的原位腺癌，也主張采用Ⅰ型子宮切除術，對acis和cign的處理目前尚無一致意見，鑒于其特有的生物學行為，宜在仔細檢查，全面評價，準確診斷后給予與cin不盡相同的恰當處理。
(二)預后
richart曾指出cin的異型程度越高，累及上皮厚度越深，發展為浸潤癌的可能性越大，反之級別低的cin逆轉到正常的機會越多，cin有三種轉歸：
①消退(或逆轉);
②持續不變(或病情穩定);
③進展(或癌變).
1.cin轉歸相關因素
(1)hpv型別：有研究提示hpv型別是cin轉歸的相關因素(richart等，1987),持續高危hpv感染發生宮頸癌的危險性增加250倍，campion等(1986)對100例cinⅠ級隨診2年余，高危hpv 16,18型陽性者，56%進展為cin Ⅲ級，而低危hpv6型陽性者，僅20%有進展。
(2)cin程度：隨cin級別的增高，發展到浸潤癌的幾率增加，大體上cin有15%可發展為宮頸癌，其中cinⅠ,Ⅱ,Ⅲ級發展到癌的危險性分別為15%,30%和45%見表7,mill等(1992)報道cinⅠ,Ⅱ,Ⅲ級進展到浸潤癌的危險性分別為正常婦女的4倍，14.5倍和46.5倍。
(3)年齡：隨年齡增長，cin病變的逆轉率下降，mill等發現35~39歲cin患者的總逆轉率為77%,40歲以上則為61%.
(4)其他：如cin的干預治療，隨診時間等。
2.關于spi的轉歸
多數學者認為spi具有與cin相似的臨床和生物學特性，目前對spi的轉歸雖有爭議，但20世紀80年代以來的幾組報道提示hpv也有三種轉歸，且與hpv的型別有關，rome和chanan等(1987)報告259例未治療的spi,隨診18個月，其中16%有進展，39%持續不變，45%消退，syrjanen等(1987)報道宮頸細胞學診斷hpvⅠ的513例中，25%進展為cin,60%持續不變，14%消退。
3.宮頸原位癌的轉歸
多數認為原位癌可進展為浸潤癌，僅少數自然消退或經活檢后消失，也有作者認為原位癌不會自然消退，mcindoe等(1984)報道300例未治療的原位癌，隨訪10~20年，轉浸潤癌率分別為18%和36%,楊學場等(1992)觀察了69例拒絕治療的原位癌患者，其中26%在平均5.2年內發展為浸潤癌。
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